? ? ? ? 北京時間3月6日凌晨，國際學術期刊《自然》刊發(fā)我國科學家最新研究成果——活性氧超氧陰離子可參與麥角堿藥物分子的酶催化合成。這是中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所等單位在酶催化機制解析方面取得的重大突破性進展，顛覆了合成生物領域?qū)Τ蹶庪x子“負面”功能的傳統(tǒng)認知，有專家表示，這項研究成果“為人工設計高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工及新型能源開發(fā)等領域具有重大應用潛力”。

酶作為生命活動的核心催化劑，驅(qū)動著從代謝調(diào)控到能量轉(zhuǎn)換等關鍵生物過程，是自然界億萬年進化的精密分子機器。在合成生物學中，酶不僅是重構生命系統(tǒng)的功能基石，更是突破傳統(tǒng)化學合成局限的核心工具，它像一個“微型工廠”，實現(xiàn)抗生素、生物燃料、高價值化合物等目標產(chǎn)物的定向制造。

? ? ? ? 文章通訊作者、天津工業(yè)生物技術研究所研究員高書山介紹，在杭州師范大學合作團隊結(jié)構生物學數(shù)據(jù)的支撐下，天津工業(yè)生物技術研究所研究團隊發(fā)現(xiàn)：參與麥角生物堿藥物合成的過氧化氫酶EasC同時擁有兩座“車間”，一座位于酶中心，另外一座位于酶表面；兩個車間之間通過管道相連。酶中心車間負責生產(chǎn)活性氧（超氧陰離子)，并將其通過管道輸送至酶表面車間，在那里，活性氧催化原料生產(chǎn)麥角堿藥物分子。

? ? ? ? “這種‘雙車間-輸送管道協(xié)同’的酶催化方式，相當于在針尖上建起兩座專業(yè)車間，分別生產(chǎn)活性氧和藥物分子，并建造了活性氧專用運輸通道?！备邥秸f，這樣的方式，既利用了活性氧的強大反應能力，又規(guī)避了它的破壞性，體現(xiàn)了微生物酶系統(tǒng)在氧化學利用方面的進化智慧，在保持藥物高效生產(chǎn)的同時避免了細胞毒性。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，一般認知中需要消耗外源電子的活性氧生產(chǎn)過程，在這里竟由藥物原料分子直接“供電”完成，并且活性氧只在酶表面的藥物原料到位時才能生產(chǎn)、并啟動運輸。

? ? ? ? 長久以來，活性氧超氧陰離子都被合成生物領域視為“健康殺手”，這個在細胞代謝中產(chǎn)生的活性氧自由基，就像失控的“分子剪刀”，肆意切割DNA、破壞蛋白質(zhì)，甚至被證實與癌癥、衰老等重大疾病密切相關。正因如此，全球科研力量都在競相研發(fā)清除它的“護盾”。

? ? ? ? 但是這項研究發(fā)現(xiàn)超氧陰離子可以作為酶的催化工具生產(chǎn)藥物分子，突破了現(xiàn)有“負面”功能的傳統(tǒng)認知，證明自然界的智慧遠超人類想象，“那些我們普遍認為的‘有害分子’，或許正是打開未來科技的鑰匙。”高書山說。

? ? ? ? 麥角生物堿是12種已上市藥物（如抗帕金森藥）的核心成分，國外藥企對麥角生物堿生產(chǎn)相關的核心專利，尤其是麥角菌發(fā)酵技術長期壟斷。天津工業(yè)生物技術研究所團隊則“另辟蹊徑”，通過解析催化劑的合成機制，探尋微生物世界中的”魔法工廠”之謎。

? ? ? ? 該項目取得重大突破性進展，歷經(jīng)波折，已度過整整7年時光。2019年，高書山團隊與合作團隊就已發(fā)現(xiàn)過氧化氫酶EasC的“雙車間”結(jié)構，但無法解釋其工作機制，也無法確定傳遞物質(zhì)；后來，高書山在合成化學領域相關文獻中受到啟發(fā)，提出了”活性氧用于合成生物”假設，打開研究突破口；2023年，研究團隊首次向《自然》投稿，但因缺少相關直接證據(jù)被退稿；近2年來，研究團隊設計同位素標記實驗（用“O-18”（氧18）標記活性氧），直接證實活性氧參與藥物分子合成，終獲《自然》認可。

? ? ? ? “實驗的最后一步，當我們將活性氧抑制劑加入到細胞內(nèi)，質(zhì)譜儀上的波峰立馬變平了，這說明酶已經(jīng)不再生成藥物。那一刻，我們知道成功了。”高書山說。

? ? ? ? 該成果得到國內(nèi)外領域?qū)＜业母叨仍u價，認為該工作揭示的機制是“未見報道的”，強調(diào)其“可能重塑氧化酶進化認知”，并認為該工作“不僅僅是揭示了一種基于超氧陰離子的催化機制，更重要的是提示了這是一種尚未被揭示、但廣泛存在于不同酶系統(tǒng)的催化機制”，“為人工設計高效生物催化劑開辟全新路徑，在生物制藥、綠色化工及新型能源開發(fā)等領域具有重大應用潛力?！?/p>

? ? ? ? 據(jù)介紹，該研究工作獲得了國家重點研發(fā)計劃合成生物學專項、天津市合成生物技術創(chuàng)新能力提升行動等項目資助和支持，是低碳合成工程生物學全國重點實驗室的重點研究方向。